Mikotroks

 

Наименование лекарственного средства: Микотрокс, Micotrox

Международное непатентованное название: Итраконазол, Itraconazole

 

1 капсула Микотрокса содержит:

активные ингредиенты: итраконазол 22% пеллеты 454,54 мг (эквивалент 100 мг итраконазола);

вспомогательные вещества: нейтральные пеллеты;

оболочка капсулы: натрия лаурилсульфат, повидон, бронопол, вода очищенная, бриллиантовый голубой FCF (Е133), кармуазин 2С (Е122), желатин.

 

Капсулы

Двухцветные капсулы с логотипом, в виде листка, состоящего из шести листочков, тело голубое прозрачное, крышечка синяя, содержат желтовато-бежевые и белые сферические пеллеты.

 

 

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство для системного применения

КОД АТХ: J02АC02

 

Действующим веществом Митотрокса является итраконазол - высокоселективный ингибитор стерол 14-α-деметилазы, изофермента цитохрома Р-450. При этом нарушается синтез эргостерина, основного компонента клеточной мембраны грибов. Нарушение синтеза клеточной мембраны обуславливает противогрибковое действие итраконазола.

Итраконазол активен в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжвых и дрожжеподобных грибков (Cryptococcus neoformans, Pitysporum, Trichosporon spp., Candida spp. , включая Candida ablicans, Candida glabrata, Candida krusei), а также Aspergillus spp., Histoplasma spp., Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Paracoccidioides brasilliensis, Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis.

 

Максимальная плазменная концентрация итраконазола, составляющая порядка 1 мкг/мл, достигается в течение 1,5 – 3 часов после приема. Период полувыведения составляет порядка 20 часов при приёме натощак. При приеме препарата непосредственно после еды достигается максимальная биодоступность, максимальная плазменная концентрация удваивается, время ее достижения составляет 3-4 часа после приема. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным Т1/2 – 24-36 часов. Фармакокинетика нелинейная, клиренс уменьшается при более высоких дозах вследствие насыщения печеночного метаболизма. Равновесная концентрация в плазме достигается в течение 1-2 недель и составляет через 3-4 часа после приема внутрь дозы 100 мг 1 раз/сут - 0,4 мкг/мл, 200 мг 1 раз/сут – 1,1 мкг/мл, 200 мг 2 раза/сут – 2 мкг/мл. Степень связывания итраконазола с плазменными протеинами составляет 99,8%, основного метаболита гидроксиитраконзола – 99,5%.

Итраконазол хорошо распределяется в тканях, подверженных грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Соотношение итраконазола в тканях мозга и плазме приблизительно одинаково. В кератиновых тканях, особенно в коже, максимальная концентрация итраконазола до 3 раз превышает плазменную концентрацию. Концентрация итраконазола в коже сохраняется на уровне терапевтической на протяжении периода времени от 2 до 4 недель после окончания 4-недельного курса лечения, поскольку скорость его выведения в большей степени определяется регенерацией эпидермиса, нежели перераспределением в системный кровоток. Терапевтическая концентрация итраконазола в кератине ногтей достигается через 1 неделю после начала лечения и сохраняется, по крайней мере, в течение 6 месяцев после завершения 3-месячного курса лечения. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются в течение 2 дней после завершения 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза в сутки и 3-х дней после окончания 1-дневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Итраконазол подвергается интенсивному метаболизму в печени, главным образом с участием изофермента CYP3A4, с образованием большого числа метаболитов, составляющих до 40% от экскретируемого количества. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сопоставимым с действием итраконазола. Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% - с калом. С калом в неизменном виде выводится от 3 до 18% дозы лекарственного средства.

У пациентов с почечной недостаточностью, циррозом печени, нарушенным иммунитетом биодоступность итраконазола может снижаться.

 

 

Лечение микозов, вызванных чувствительными к препарату возбудителями:

- вульвовагинальный кандидоз;

- микозы кожи, полости рта, глаз (в т. ч., отрубевидный лишай, дерматомикозы, грибковый кератит, кандидозный стоматит);

- онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами и плесневыми грибами;

- системные микозы, включая системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менигит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз, хромомикоз.

 

Препарат следует принимать сразу после плотной еды. Капсулы следует проглатывать целиком.

При вульвовагинальном кандидозе назначают в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня или в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней

При отрубевидном лишае и дерматомикозах гладкой кожи – по 200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней или по 100 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней.

При грибковом кератите – по 200 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня.

В случаях поражения высококератинизированных областей, таких, как кожа кистей и стоп, проводят дополнительное лечение в дозе 100 мг/сут в течение 15 дней.

При кандидозе полости рта – по 100 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней.

При онихомикозе препарат назначают в виде пульс-терапии или в виде непрерывного лечения.

Один курс пульс-терапии заключается в назначении Микотрокса по 200 мг (по 2 капсулы) 2 раза/сут (400 мг/сут) в течение 7 дней. При поражении ногтевых пластинок стоп (с поражением или без поражения ногтевых пластинок кистей) проводят 3 курса лечения. При поражении ногтевых пластинок кистей проводят 2 курса лечения. Интервал между курсами - 3 недели.

При непрерывном лечении ногтевых пластинок стоп (с поражением или без поражения ногтевых пластинок кистей) Микотрокс назначают по 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев.

Выведение Микотрокса из кожи и ногтевой пластинки осуществляется медленнее, чем из плазмы. Оптимальные клинические и микологические результаты лечения препаратом достигаются через 2 - 4 недели после окончания терапии в случае микозов кожи и по мере роста ногтей (через 6 - 9 месяцев после прекращения лечения) в случае онихомикоза.

- при системном аспергиллезе – по 200 мг 1 раз в сутки в течение 2-5 месяцев; в случае инвазивного или диссеминированного заболевания дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки.

- при системном кандидозе – по 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 3 недель – 7 месяцев; при необходимости дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки.

- при криптококкозе в случае, если не отмечается признаков менингита, препарат назначают в дозе 200 мг 1 раз в сутки на срок от 2 месяцев до 1 года.

- при криптококковом менингите – по 200 мг 2 раза в сутки. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе 200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения от 2 месяцев до 1 года.

- при гистоплазмозе препарат назначают в дозе от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки в течение 8 месяцев.

- при споротрихозе – по 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев.

- при паракокцидиоидомикозе – по 100 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев.

- при хромомикозе – 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев.

- при бластомикозе – от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев.

Продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической картины заболевания в процессе терапии.

У пациентов со сниженным иммунитетом (СПИД, состояние после трансплантации органов, нейтропения) возможно снижение абсорбции итраконазола. Рекомендуется контроль сывороточных концентраций и корректировка режима дозирования (при необходимости доза итраконазола может быть увеличена до 200 мг два раза в день).

 

- беременность и период лактации;

- гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам в анамнезе;

- одновременное применение с мидазоламом, триазоламом, ловастатином, симвастатином, нисолдипином, терфенадином, астемизолом, цизапридом, мизоластином, дофетилидом, хинидином, пимозидом, левометадоном, сертиндолом, алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамином, эргометрином, эрготамином, метилэргометрином).

цирроз печени; хроническая почечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; гиперчувствительность к другим азолам; у детей и пожилых пациентов (см. раздел «Предостережения и особые указания»)

 

Были выявлены редкие случаи серьезных гепатотоксических реакций, включая тяжелую печеночную недостаточность и случаи с летальным исходом. В некоторых из этих случаев у пациентов отсутствовала предшествующая патология печени либо серьезные сопутствующие заболевания. В ряде случаев осложнения развивались на протяжении первой недели приема. При возникновении у пациента симптомов, которые могут свидетельствовать о нарушении функции печени, следует прекратить прием итраконазола и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, заболеваниями печени в активной фазе или перенесенном токсическом поражении печени на фоне приема других препаратов, не следует назначать Микотрокс за исключением случаев тяжелых или жизнеугрожающих инфекций, когда ожидается превышение пользы над риском. У пациентов с нарушением функции печени ожидается существенное увеличение периода полвыведения (необходим контроль сывороточных концентраций итраконазола и корректировка режима дозирования при необходимости).

В случае проведения терапии на протяжении более 1 месяца рекомендуется контроль показателей функции печени. Следует проинформировать пациента об обязательном незамедлительном обращении к врачу в случае развитии у него на фоне приема итраконазола признаков нарушения функции печени (таких как анорексия, тошнота, рвота, слабость, абдоминальные боли, потемнение мочи).

При одновременном приеме итраконазола и ряда ингибиторов CYP3A4 (цизаприда, пимозида, хинидина, левометадона и др.) были выявлены случая развития жизнеугрожающих аритмий и/или внезапной смерти. Одновременный прием с данными лекарственными средствами противопоказан (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Микотрокс не должен назначаться для лечения онихомикоза пациентам с имеющейся дисфункцией желудочков, например хронической сердечной недостаточностью (в том числе в анамнезе).

У пациентов, имеющих факторы риска развития сердечной недостаточности, следует тщательно оценить ожидаемую пользу от назначения итраконазола и риск развития данного осложнения. Факторы риска развития застойной сердечной недостаточности включают ишемическую болезнь сердца или поражения клапанов сердца; обструктивные заболевания легких; почечную недостаточность или иные заболевания, сопровождающиеся развитием отеков. Таких пациентов следует проинформировать относительно признаков развития застойной сердечной недостаточности, лечение проводить с предельной осторожностью при постоянном контроле возможных симптомов развития данного осложнения. При возникновении симптомов развития застойной сердечной недостаточности прием итраконазола следует прекратить.

В ходе пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях развития застойной сердечной недостаточности на фоне приема итраконазола. Чаще всего осложнение развивалось при приеме препарата в дозе 400 мг/сут, хотя в некоторых случаях суточная доза была ниже.

Определено, что итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Одновременный прием блокаторов кальциевых каналов, имеющих собственный отрицательный инотропный эффект, повышает риск развития сердечной недостаточности. Помимо этого, итраконазол подавляет метаболизм блокаторов кальциевых каналов, повышая их плазменные концентрации. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов, одновременное назначение с нисолдипином противопоказано.

Информация относительно наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми азолами отсутствуют. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении итраконазола пациентам, имеющим гиперчувствительность к другим азолам в анамнезе.

При снижении кислотности желудочного содержимого происходит снижение абсорбции итраконазола. Снижение абсорбции наблюдается на протяжении как минимум 2 часов после приема препаратов, нейтрализующих соляную кислоту (например, алюминия гидроксида). Пациентам с ахлоргидрией (например, некоторые пациенты с ВИЧ) либо пациентам, принимающим препараты подавляющие секрецию желудочного сока (например, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, блокаторы протонной помпы) рекомендуется прием капсул итраконазола с напитком, содержащим экстракт колы.

Ввиду возможного изменения фармакокинетики итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов и проводить корректировку режима дозирования исходя из уровня сывороточных концентраций.

При развитии нейропатии и подозрении на наличие взаимосвязи с приемом итраконазола, лечение Микотроксом следует прекратить.

Флуконазол-резистентные штаммы Candida не являются чувствительными к итраконазолу.

Изучение эффективности и безопасности применения итраконазола у детей не проводилось, фармакокинетические данные отсутствуют. По результатам ограниченного опыта приема итраконазола пациентами в возрасте от 3 до 16 лет в дозе 100 мг/день для лечения генерализованных грибковых инфекций не сообщалось о развитии серьезных неожиданных побочных реакций.

Влияние длительного приема итраконазола на костный рост неизвестно. В трех токсикологических исследованиях на крысах была продемонстрирована способность итраконазола вызывать костные дефекты при введении в дозах от 20 мг/кг/день. У взрослых пациентов неблагоприятного влияния на костную ткань выявлено не было.

Ввиду недостаточности данных по применению итраконазола у детей, назначение рекомендуется только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски.

 

Индукторы CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, изониазид, невирапин).

Проведенные исследования по влиянию одновременного прима рифампицина, рифабутина и фенитоина продемонстрировали значительное снижение биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, что приводит к существенному снижению эффективности. Аналогичный результат взаимодействия ожидается при одновременном приеме с другими индукторами CYP3A4. Одновременное применение не рекомендуется.

Ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, индинавир, кларитромицин, эритромицин).

При одновременном приеме возможно повышение биодоступности итраконазола.

Лекарственные средства метаболизирующиеся с участием фермента CYP3A4

Итраконазол может подавлять метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся с участием фермента цитохрома CYP3A4, что приводит к усилению и/или удлинения продолжительности оказываемого этими препаратами терапевтического эффекта.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых противопоказано

Терфенадин, астемизол, мизоластин, цизарид, триазолам, пероральный мидазолам, дофетилид, хинидин, нисолдипин, пимозид, метаболизируемые CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин и ловастатин, препараты алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин)

Лекарственные средства, при одновременном назначении с которыми требуется мониторинг плазменных концентраций, клинических эффектов и возможных побочных реакций

Пероральные антикоагулянты

Ингибиторы вирусных протеаз (ритонавир, индинавир, саквинавир)

Некоторые противоопухолевые средства (препараты на основе алкалоидов барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат)

Блокаторы медленных кальциевых каналов, метаболизирующиеся с участием CYP3A4 (дигидроперидины и верапамил)

Некоторые иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Пероральные гипогликемические средства Другие лекарственные средства: дигоксин, буспирон, карбамазепин, алфентанил, алпразолам, бротизолам, внутривенный мидазолам, метилпреднизолон, эбастин, ребоксетин

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока (антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, блокаторы протонной помпы).

При снижении кислотности желудочного сока (повышении pH) снижается абсорбция итраконазола и биодоступность препарата. Антацидные препараты должны назначаться как минимум за 1 час или через 2 часа после приема итраконазола. Пациентам, принимающим блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или блокаторы протонной помпы, рекомендуется прием итраконазола с напитками, содержащими экстракт колы.

 

Беременность: в доклинических исследованиях был определен эмбриотоксический, тератогенный и токсический эффект на организм матери при введении крысам в дозах 40-160 мг/кг/день (в 5-20 раз превышающие терапевтические) и у мышей в дозах приблизительно 80 мг/кг/день (в 10 раз превышающие терапевтические). У крыс тератогенный эффект проявлялся дефектами формирования скелетной системы; у мышей – энцефалоцеле и/или макроглоссией.

Данные соответствующих контролируемых клинических испытаний о результатах применения итраконазола у беременных женщин отсутствуют. Исходя из этого, итраконазол может назначаться во время беременности для лечения угрожающих жизни системных грибковых инфекций, только если ожидается превышение пользы от ожидаемого терапевтического эффекта над риском для плода. Итраконазол не должен назначаться во время беременности или у женщин планирующих забеременеть с целью лечения онихомикоза.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения. Адекватная контрацепция должна проводиться вплоть до наступления первой менструации после завершения приема итраконазола.

В ходе пострегистрационного мониторинга безопасности сообщалось о случаях развития врожденных аномалий у детей, матери которых принимали итраконазол, однако причинно-следственная взаимосвязь с приемом итраконазола при этом достоверно установлена не была.

Лактация: поскольку итраконазол проникает в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации, женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

 

Опыт применения итраконазола не выявил неблагоприятного воздействия на способность к вождению автотранспорта и работу с опасными приспособлениями и механизмами.

 

Приблизительно у 9% пациентов, принимающих итраконазол, могут развиваться побочные реакции. У пациентов, длительно принимающих итраконазол (1 месяц и более) частота развития побочных реакций может достигать 15%. Наиболее частыми являлись побочные реакции со стороны желудочно-кишечного трата, гепатобилиарной системы и кожи и подкожной клетчатки. При применении итраконазола были выявлены следующие побочные реакции:

очень частые (>1/10), частые (>1/100, < /10), нечастные (>1/1000, < /100), редкие (>1/10000, < /1000), очень редкие (< /10000) включая отдельные случаи.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень редко – периферическая нейропатия, часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко – застойная сердечная недостаточность.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения слуха

Со стороны дыхательной системы: очень редко – отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко – боль в животе, рвота, часто -диспепсия, тошнота, снижение аппетита, диарея, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом), гепатит, нечасто - обратимое повышение активности печеночных ферментов.

Кожа и подкожная клетчатка: очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевртический отек, алопеция, светочувствительность, крапивница, нечасто - сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто - артрагия, миалгия

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция.

Общие расстройства: очень редко – отечный синдром.

Со стороны иммунной системы: очень редко – анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Со стороны водно-электролитного обмена: гипокалиемия.

 

Данные о передозировке капсул Микотрокса отсутствуют.

Лечение: итраконазол не выводится при гемодиализе, специфический антидот отсутствует. При случайной передозировке предпринимают поддерживающие меры. В течение первого часа – промывание желудка, при необходимости – прием активированного угля.

 

Канцерогенность. Не было выявлено канцерогенного потенциала итраконазола при введении его на протяжении 23 месяцев мышам в дозах до 80 мг/кг/день (приблизительно в 10 раз превышающие рекомендуемые максимальные терапевтические дозы). Крысы мужского пола, получавшие итраконазол в дозе 25 мг/кг/день (в 3,1 раза превышающие рекомендуемые максимальные терапевтические дозы) имели несколько более высокую частоту развития саркомы мягких тканей. Саркомы могли являться следствием гиперхолестеролемии, характерной для крыс реакцией при хроническом назначении итраконазола и не проявляющейся у собак и людей. Крысы женского пола, получавшие итраконазол в дозе 50 мг/кг/день (в 6,25 раза превышающие рекомендуемые максимальные терапевтические дозы), имели более высокую частоту развития плоскоклеточного рака легких по сравнению с группой, не подвергавшейся воздействию итраконазола. Хотя развитие плоскоклеточного рака легких является крайне нечастым явлением у крыс, повышение частоты в данном исследовании не достигло уровня статистически значимого.

Мутагенность. Итраконазол не проявлял мутагенных свойств в тестах на восстановление ДНК (синтез неповрежденных ДНК) в гепатоцитах крыс; в Амес тесте на 6 штаммах S.typhimurium и Escherichia Coli; на клетках мышиной лимфомы; в тесте рецессивной летальной мутации (Drosophilia melanogaster), в тесте на хромосомные абберации на лимфоцитах человека, в тесте клеточной трансформации с С3Н/10Т1/2С18 мышечных эмбриональных фибробластных клеток, в тесте на летальную доминантную мутацию у мышей, микроядерном тесте у мышей и крыс.

Нарушение фертильности. Итраконазол не продемонстрировал отрицательного воздействия на фертильность крыс мужского и женского пола при назначении в дозах до 40 мг/кг перорально (в 5 раз превышающие рекомендуемые максимальные терапевтические дозы), хотя при этих дозах наблюдались определенные признаки общего токсического воздействия на организм животных. Более выраженное токсическое воздействие на организм животных, включая смерть, наблюдалось при введении итраконазола в дозах 160 мг/кг/день (в 20 раз превышающие рекомендуемые максимальные терапевтические дозы).

 

 

Не известны

 

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

 

Хранить при температуре не выше +25°С.

 

Отпускают по рецепту врача.

 

Капсулы 100 мг № 4, 14.

 

Микотрокс капсулы по 100 мг упакованы по 4 или 7 капсул в блистере, по 1 или 2 блистера упакованы в картонную пачку.

 

Фармакар Инт Ко/БПК, Палестина.

Палестина, Иерусалим, п/о, а/я 51621.

Представительство компании «Фармакар ПЛС» в Республике Беларусь:

г.Минск, 220020 а/я 7.